基本信息

患者，男性，68岁。

现病史

7个月前无明显诱因出现面色苍白、纳差、乏力伴头晕，未进一步检查。

8天前出现牙龈出血，至门诊查血常规示RBC1.5x10^12/L，Hb67g/L，MCV.7fl，MCH44.1pg，MCHC.2g/L，WBC2.8x10^9/L，PLT45x10^9/L。

门诊以「贫血病因待查」收入血液科。近10个月食欲纳差，体重下降5kg。

既往史

平素体检，嗜酒10年（每天半斤黄酒），否认高血压，糖尿病病史。

体查结果

T37.3℃，P95次/分，R19次/分，BP/80mmHg。神志清，贫血貌，自主体位，行走步态正常，发育正常，营养稍差。皮肤、巩膜未见黄染、瘀点、瘀斑，未见浸润丘疹或斑块，未见蜘蛛痣、肝掌，面部无毛细血管扩张，全身浅表淋巴结未扪及肿大。扁桃体不大，舌苔无萎缩。

颈软，气管居中，甲状腺不大，未见颈静脉怒张，胸骨无压痛，两肺呼吸音清，心界不大，心率95次/分，律齐，各瓣膜区未闻及杂音。未见腹壁静脉曲张，腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性。双下肢无水肿，无肌张力增高。下肢位置觉和震动觉正常。膝反射正常，Babinski征和Hoffmann征等病理反射阴性。

提示

1.患者皮肤、巩膜无黄染，未见蜘蛛痣、肝掌，木见腹壁静脉曲张，肝脾肋下未触及移动性浊音阴性等表明无支持肝功能减退和门静脉高压的体征。患者无脾肿大也就没有脾功能亢进引起全血细胞减少的可能。

2.未见颈静脉怒张，心脏叩诊表明心界不大，肝脾肋下未触及。移动性浊音阴性，双下肢无水肿，提示不存在心力表竭。

3.全血细胞减少也可以是白血病或淋巴瘤等血液系统恶性疾病的临床表现，但患者扁桃体不大，未见浸润丘疹或块，全身浅表淋巴结未扪及明显肿大。胸骨无压痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性。无支持恶性血液病的体征，但要排除恶性血液病的可能，尚有待进一步实验室检查。

4.患者行走步态正常，四肢无肌张力増高，位置觉和震动觉正常，腱反射正常，Babinski征和Hoffmann征等病理反射阴性。无亚急性联合变性的症状和体征。

辅助检查

1.血常规RBC1.6x10^12/L↓，Hb68g/L↓，MCV.2fl↑，MCH44.2pg↑，MCHC.2g/L，HCT0.21↓，WBC2.8x10^9/L↓，PLT47x10^9/L↓。

2.尿常规正常，粪常规正常，粪隐血（一）。

3.网织红细胞0.。

4.外周血涂片中红细胞呈大卵圆形、中性粒细胞核分叶过多。

5.骨髓增生较活跃，粒红比1:1.2，粒系以巨晚幼粒和巨杆状核多见；幼红细胞胞体大，核染色质疏松，核浆比例增大，巨幼红细胞14%；巨核细胞36个，有巨型变，核分叶过多。提示巨幼细胞贫血。

6.血清铁蛋白μg/L，叶酸5.5nmol/L↓，维生素Bpmol/L↑。

7.肝肾功能正常，血电解质、凝血功能和甲状腺功能均正常。

8.胃镜、肠镜无异常；B超示前列腺增大，肝、胆、胰、脾、双肾无异常；胸片无异常。

实验室检查和器械检查结果的意义

1.血常规提示患者全血细胞减少、白细胞减少及血小板减少。贫血为中等程度偏重，根据红细胞形态学分类属大细胞性贫血。血常规结果与主诉面色苍白、牙龈出血和体检发现的贫血貌、心率偏快一致。

2.血细胞形态学检查表明外周血涂片中红细胞呈大卵圆形、中性粒细胞核分叶过多；骨髓检查表明骨增生较活跃，粒红比1:1.2，粒系以巨晚幼粒和巨杆状核多见；幼红细胞胞体大，核染色质疏松，核浆比例增大，巨幼红细胞14%，巨核细胞36个，有巨型变，核分叶过多。外周血和骨髓形态学检查合巨幼细胞贫血的表现。

3.相关的贫血病因检查除叶酸明显低于正常外，其余均正常，提示体内叶酸偏低是造成巨幼细胞贫血的原因。

4.血清铁蛋白正常，胃镜，肠镜无异常发现；B超显示前列腺增大，肝、胆、胰、脾、双肾无异常；相关检查无恶性肿瘤提示。

诊断:巨幼细胞性贫血

患者全血细胞减少，贫血为慢性中度偏重的增生性大细胞性贫血，且伴有中性粒细胞核分叶过多，符合巨幼细胞贫血诊断的初筛条件。

患者骨髓中粒、红、巨三系均呈巨幼样改变，具有典型的巨幼细胞贫血的诊断依据。巨幼细胞贫血是由于叶酸和（或）维生素B12缺乏或其他原因引起细胞核DNA合成障碍所致的贫血。

患者进食量偏少提示可能有营养问题。体重明显减轻，说明纳差的程度较为严重。血清叶酸5.5nmol/L，维生素Bpmol/L。叶酸明显低于正常值的下限（6.8nmol/L），维生素B12高于正常水平，因而可诊断为叶酸缺乏引起的营养性巨幼细胞贫血。

鉴别诊断

叶酸缺乏引起的营养性巨幼细胞贫血，按其外周血红细胞形态可归为大细胞性贫血，我们就以大细胞性贫血作为鉴别诊断的线索。

首先，应与假性大细胞性贫血鉴别。

由于网织红细胞体积大，网织红细胞计数增高可增加MCV，因此溶血、急性大量失血后网织红细胞增多，易误诊为大细胞性贫血。高γ-球蛋白血症时，红细胞在血细胞计数仪中相互黏附聚集，亦可使MCV偏高。

患者网织红细胞计数不增高，肝功能正常，球蛋白不高，故不存在这两种假性大细胞性贫血的情况。

其次，应与各种大细胞性贫血伴有其他两系细胞减少的全血细胞减少性疾病相鉴别。

如脾功能亢进、肝病、红白血病（DiGuglielmo综合征）、骨髓病性贫血、骨髓增生异常综合征（MDS）甲状腺功能减低、药物引起的大细胞性贫血以及比较严重的非叶酸缺乏所致的营养性巨幼细胞贫血等相鉴别。

严重的脾功能亢进可以有三系细胞减少，如慢性肝脏病，患者也易发生大细胞性贫血。但是在骨髓，不可能有典型的巨幼红细胞和巨幼粒细胞生成。其次，患者虽有长期大量饮酒史，但是体检、B超和生化检査均未发现有肝脾肿大和肝功能异常，不支持肝病和脾功能亢进的诊断。

红白血病包括大红细胞贫血和全血细胞减少，但是骨髓检查：幼红细胞≥50％，非红系细胞中原始细胞（Ⅰ型+Ⅱ型）≥30％。患者骨髓中未发现白血病细胞及原始和幼稚红细胞增多，不支持红白血病的诊断。

骨髓中未发现恶性肿瘤细胞浸润，也不支持恶性肿瘤细胞浸润所致的骨髓病性大细胞性贫血的诊断。

骨髓增生异常综合征（MDS）在老年人中多见，也可有大细胞性贫血和全血细胞减少。然而患者的骨髓中未见诊断MDS的粒巨二系典型的病态造血的形态学表现，如微巨核细胞和中性粒细胞的畸形。患者粒系以巨晚幼粒和巨杆状核多见，幼红细胞胞体大，核染色质疏松，核浆比例增大，巨幼红细胞14%；巨核细胞36个，有巨型变，核分叶过多。是典型的巨幼细胞贫血的形态学表现，可以排除MDS的可能。

患者甲状腺功能正常，甲状腺功能减低所致的大红细胞贫血可以不予考虑。患者未接受过化疗，药物性大细胞性贫血不必考虑。通过鉴别诊断，患者应为营养性巨幼细胞贫血。

最后应与其他营养性巨幼细胞贫血鉴别。

维生素B12缺乏可引起营养性巨幼细胞贫血，包括大细胞性贫血以及全血细胞减少。正常人体内维生素B12储量通常较多，每日需求量少，即使摄入不足，直至常数年后オ会可发生缺乏，主要见于恶性贫血、胃切除术后、素食主义者。

病例中患者舌苔无萎缩，胃镜检査正常，无胃切除史，无亚急性联合变性的表现，血清维生素B12高于正常水平，无维生素B12缺乏，不是维生素B12缺乏所致的营养性巨幼细胞贫血。

体内叶酸储备池相对较小，摄取不足数周即可出现叶酸缺乏。患者进食量偏少提示可能有营养问题。因体重减轻明显，提示纳差的程度较为严重。

长期嗜酒，酒精可干扰叶酸的中间代谢、肠道的吸收和肝内贮备，造成体内叶酸缺乏。

患者有慢性中度偏重的增生性大细胞性贫血，叶酸缺乏较重的患者可以有大红细胞贫血伴其他二系细胞减少。且有中性粒细胞核分叶过多，符合巨幼细胞贫血诊断的初筛条件。

骨髓中粒、红、巨三系均呈巨幼样改变，具有典型的巨幼细胞贫血的形态学表现。血清叶酸明显低于正常值的下限（6.8nmol/L），因而诊断为叶酸缺乏引起的营养性巨幼细胞贫血。

此外，患者为老年男性，短期内消瘦，需排除合并肿瘤性疾病的可能，故行胸片、B超、肠镜、胃镜等检查，但无异常发现。

治疗

1.治疗方案补充叶酸，去除病因。

2.治疗经过

(1)口服叶酸5mg，每日3次，一周后血网织红细胞达9.6%，2个月后Hbg/L，MCV91fl，白细胞计数5.0×10^9/L，血小板计数x10^9/L。

(2)去除病因。建议戒酒，为防止复发，毎日口服1mg叶酸以补充组织的需要，通常维持2年。

对于本病的一些思考

本病临床特点

①老年男性；

②以面色苍白7个月、牙龈出血8天为主诉；

③主要阳性体征是贫血貌；

④实验室检查：全血细胞减少，其中贫血为大细胞性，中度偏重。患者血常规中MCV高达.7fl，按红细胞形态学分类，是明显的大细胞性贫血。最常见的是维生素B12或叶酸缺乏所致的巨幼细胞贫血伴全血细胞减少。需要了解患者的营养情况，为体检和实验室检查提供方向。

实验室检查和器械检查的内容除了进行常规的实验室检查外，重点放在:

1.了解血液系统的病理改变，进行血细胞形态学检查。

如血液和骨髓涂片检查等。

2.进行可能与血细胞减少病因有关的检查。

如血清叶酸和维生素B12含量的检测，肝肾功能检查，甲状腺功能检查等。

3.患者老年，体重明显减轻，需要做一些检査排除恶性肿瘤的可能。

如铁蛋白，胃镜和肠镜检査，胸片，对肝、胆、胰、脾、前列腺等脏器的影像学检查（如B超）等。

治疗应注意的问题

1.严重病例补充叶酸治疔后，因造血旺盛，使得较多的钾离子进入细胞，血钾可突然降低，要及时补钾，尤其对老年及原有心血管疾病患者。

2.叶酸治疗时需维生素B12参与叶酸的代谢。维生素B12缺乏可导致神经纤维脱髓鞘改变，引起神经症状。

所以，治疗叶酸缺乏引起的营养性巨幼细胞贫血时应注意是否同时存在维生素B12缺乏。如有缺乏应及时补充。单补叶酸可使本来储量不足的维生素B12减少，加重神经症状。

3.在我国因叶酸缺乏所致的营养性巨幼细胞贫血较为多见、尤其是北方农村，母乳、羊乳养未加辅食的婴儿，可补充叶酸进行预防。

作者：罗标

责任编辑：佳佳

封面图来源：站酷海洛

参考文献：

[1]李丽,杨俊超,李艳云,闫纪琳.贫血病因诊断的思维程序及首诊处理[J].中国全科医学,(08):-.

[2]杨永平.实验室检查在巨幼细胞贫血诊断中的应用[J].临床医药实践,,22(03):-.